Подострый тиреоидит как проявление генерализованной хламидийной инфекции
Зур Н.В., Миронов А.Ю.
Установлено, что Chlamydia trachomatis, возбудитель урогенитальной хламидийной инфекции, может обусловли-вать инфекционную патологию различных органов и систем организма человека. Представлено клиническое наблюдение больной с подострым тиреоидитом, который развился вследствие генерализации хронической урогенитальной хламидийной инфекции. Указанное выше свидетельствует о необходимости скрининга на хламидийную инфекцию при инфекционно-воспалительных заболеваниях различной локализации. При этом важным лабораторно-диагностическим критерием генерализованной формы хронической хламидийной инфекции является обнаружение хламидий в мазках периферической крови и в лейкоконцентрате венозной крови (хламидемия). Необходимо мониторинговое обследование больных в течение длительного времени после проведения комплексного поэтапного этиопатогенетического лечения с целью своевременного выявления и предупреждения рецидивов.
Урогенитальный хламидиоз - одна из наиболее распространённых инфекций, передаваемых половым путём (ИППП). По данным ВОЗ число заражений хламидиозом в мире ежегодно достигает 100 млн. человек, в том числе в России более 1,5 млн. человек [5, 13].
Chlamydia trachomatis - облигатный внутри-клеточный паразит, который при первичной инфекции поражает клетки основных барьерных систем организма (слизистые урогенитального тракта, прямой кишки, глотки, синовиальной оболочки суставов, конъюнктиву глаза). Согласно данным многочисленных исследований, урогенитальным хламидиозом поражено от 40% до 80% женщин и около 50% мужчин с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочеполовых органов [12, 17]. В 80% случаев урогенитальный хламидиоз протекает бессимптомно, что существенно затрудняет диагностику и способствует как распространению болезни, так и раннему развитию осложнений.
Особенностями урогенитального хламидиоза являются скрытое, хроническое течение, дисбаланс клинических проявлений и морфологических изменений в очагах поражения, выраженные дисфункциональные изменения в системе антиинфекционной резистентности (СА¬ИР) организма. Это способствует транслокации хламидий из мочеполового тракта в экстрагенитальные системы организма с последующим формированием очагов инфекции. В последние годы в литературе появились данные о генерализованных формах инфекции, вызванной Chlamydophila psittaci, Chlamydophila pneumoniae и в меньшей степени Chlamydia trachomatis (менингиты, менингоэнцефалиты, эндокардиты, миокардиты, полиартриты, отиты, синуситы, сепсис и др.). Диагностика и лечение такой группы больных представляют определённые трудности и требуют дополнительного внимания со стороны врачей [10].
Гематогенное распространение возбудителя наиболее часто наблюдается при заболеваниях, вызванных Chlamydia trachomatis (урогенитальный хламидиоз, серовары D-К). Имеются единичные сведения о состоянии щитовидной железы при хламидийной инфекции. У новорождённых с внутриутробной хламидийной инфекцией выявлена транзиторная гипертиреотропинемия с су-щественным увеличением тиреотропного гормона (ТТГ), что требует своевременной лечебно-профилактической коррекции [4]. Известно, что подострый тиреоидит де Кервена - воспалительное заболевание щитовидной железы преимущественно вирусной этиологии, сопровождающееся деструкцией тиреоцитов и появлением антитиреоидных аутоантител, основным методом лечения которого является длительное назначение глюкокортикоидных гормональных препаратов, а применение антибиотиков неэффективно [1, 9, 14]. В литературе отсутствуют данные об этиоло-гической роли хламидий в развитии этого заболевания.
Учитывая вышеизложенное, проведено комплексное клинико-иммуно-микробиологическое и инструментальное обследование при с генерализованной форме хронической хламидийной инфекции и у клинически здоровых пациентов.
Материалы и методы исследования
В лаборатории клинической микробиологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, ЗАО «Лаборатория XXI век», клинико-диагностическом центре № 4 ГУЗ ЗАО г. Москвы проведено комплексное клинико-иммуно-микробиологическое и инструментальное обследование 44 женщин (21-67 лет) с генерализованной формой хронической урогенитальной хламидийной инфекции. Клиническое обследование включало оценку характера субъективных симптомов, данных анамнеза заболевания, акушерско-гинекологического и полового анамнеза, а также результатов общего и гинекологического осмотра, ультразвукового, кольпоскопического и цитологического методов обследования.
Для характеристики микробиологического аспекта САИР анализировали обсеменённость слизистых оболочек влагалища, цервикального канала, уретры. Посев осуществляли количественным методом на стандартный набор питательных сред для культивирования аэробных, факультативно-анаэробных и анаэробных микроорганизмов. Методы идентификации общепринятые. Детекцию возбудителей ИППП проводили с помощью реакции прямой (ПИФ), непрямой иммунофлюоресценции, полимеразной цепной реакции, иммуноферментного анализа.
Материалом для исследования служили мазки-соскобы со слизистых оболочек влагалища, шейки матки, уретры, мазки периферической крови, сыворотка и лейкоконцентрат венозной крови. При исследовании иммунологического аспекта САИР изучали ряд факторов, характеризующих гуморальный и клеточный иммунный ответ, фагоцитарную функцию нейтрофилов с определением интегральных показателей фагоцитоза (индекс переваривания и индекс завершённости фагоцитоза -ИП, ИЗФ) при использовании S. aureus 209 Р и тест-культуры E. coli 14169. Факторы иммунологического аспекта САИР определяли общепринятыми методами [6, 7].
Для определения субпопу¬ляций лимфоцитов применяли наборы моноклональных антител с двойной меткой фирмы «Beckman-Coulter» (США). Исследование проводили на проточном цитофлуориметре «EpicsXL-MCL» фирмы «Coulter» (Франция). С целью подтверждения генерализации инфекционного процесса у всех больных проводили диагностику хламидий в мазках периферической крови и лейкоконцентратах венозной крови с помощью ПИФ. В контрольную группу вошли 20 клинически здоровых женщин с отсутствием лабораторно-инструментальных признаков инфекционно-воспалительных заболеваний.
Статистическую обработку данных проводили общепринятыми методами вариационного, корреляционного и дисперсионного анализа на ПЭВМ PentiumIV с операционной системой Win-dowsXP.
Результаты исследования и их обсуждение
В группе больных в 100% случаев верифицировали синдром хронического инфекционно-воспалительного поражения мочеполовых органов (эндо- и экзоцервицит, эндометрит, сальпин-гоофорит, миома матки, уретрит) с наличием клинических маркёров вторичного иммунодефицита (дисбактериоз кишечника, рецидивирующие инфекции респираторного, желудочно-кишечного тракта, хронический цистит, хронический пиелонефрит, лимфогранулематоз, саркоидоз, подострый тиреоидит). У 50% обследованных больных выявили астеновегетативный синдром, у одной трети пациенток - артралгический синдром. Во всех исследованных биотопах преимущественно (75%) диагностирована бактериально-вирусная микст-инфекция. В 84% случаев хламидии обнаружили в крови (синдром хламидемии), что явля¬ется важным и объективным лабораторно-диагностическим критерием генерализованной формы урогенитальной хламидийной инфекции.
При исследовании иммунологического аспекта САИР (табл. 1, 2) у больных выявлены структурные и функциональные изменения в различных звеньях иммунитета, отражающие недостаточность иммунного ответа на возбудитель и являющиеся лабораторными признаками вторичного иммунодефицита. Обнаружена дисиммуноглобулинемия - при достоверном увеличении средних значений уровней IgA и IgM (р<0,05) содержание IgG не превышало показатель группы здоровых. Однако при структурном изучении высокий уровень IgA и IgM отмечен у 38,6% и 36,4% больных соответственно, а в 54,5% случаев указанные показатели были сопоставимы с нормальными значениями.
Активная выработка IgG в ответ на присутствующую инфекцию зарегистрирована только у 34,1% пациенток, у 15,9% наблюдалось низкое содержание IgG, в остальных случаях содержание IgG было сопоставимо с группой нормы, что свидетельствует об угнетении функции нейтрализации патогенных микробов у больных. Среднее значение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), особенно мелких, наиболее патогенных, достоверно отличалось от такового в контроле (р<0,05).
Однако в целом уровень ЦИК, отражающий эффективность выведения антигена из организма, превышал показатель группы здоровых лиц только у 18,6-62,8% пациенток, в 23,3-79,1% случаев количество ЦИК сопоставимо с контрольной группой. При анализе содержания субпопуляций лимфоцитов у обследованных с ХГХИ также выявлены нарушения, выражающиеся в дисбалансе между Т-хелперами и цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ). При достоверном снижении (р<0,05) среднего абсолютного количества как общего пула Т-лимфоцитов, так и CD4+ лимфоцитов, в целом все показатели клеточной системы практически не отличаются от показателей здоровых лиц, т.е. не отмечается адекватного ответа на антигенную стимуляцию.
При структурном анализе параметров Т-звена иммунитета уровень CD4+ и CD8+ лимфоцитов был выше нормы только у 9,1% и 34,1% обследованных женщин, что отражает отсутствие ответа Т-хелперов и ЦТЛ на активную микст-инфекцию в большинстве случаев. Этот факт подтверждается также снижением либо регистрацией на уровне показателя здоровых (в 88,6% случаев) числа клеток, несущих рецептор «поздней активации» - HLA-DR+. Только у 11,4% женщин с ХГХИ наблюдали повышение уровня HLA-DR+ лимфоцитов, что необходимо для адекватного иммунного ответа. У подавляющего большинства больных установлена гипореактивность системы естественных и Т-киллеров (88,6% и 75% соответственно), играющих ведущую роль в уничтожении повреждённых илианомальных (злокачественных, мутантных, инфицированных внутриклеточными патогенами) клеток.
Следует отметить существенное угнетение (р<0,001) фагоцитарной функции нейтрофилов (табл. 2) и в целом отсутствие индекса переваривания и завершенности фагоцитоза на фоне снижения продукции лизоцима (р<0,001), что свидетельствует о нарушении неспецифической антимикробной защиты организма больных при генерализованной форме хронической хламидийной инфекции. Такая устойчивость хламидий к фагоцитозу показывает как наличие у них мощных механизмов подавления фагоцитарной системы, так и изначальную несостоятельность последней у больных.
В связи с изложенным выше представляет интерес наше собственное клиническое наблюдение пациентки с подострым тиреоидитом де Кервена, который развился вследствие генерализации хронической урогенитальной хламидийной инфекции.
Больная М., 37 лет, обратилась 02.11.09 с жалобами на сильные боли в области шеи с иррадиацией в ухо, боли при глотании, периодическое повышение температуры тела до 38,5°С, слабость, недомогание, быструю утомляемость, головные боли, выпадение волос, умеренные рези при мочеиспускании в течение последних двух месяцев. Связывает начало заболевания с предшествующей острой вирусной инфекцией (гриппом).
Из анамнеза установлено, что с 1998 года пациентка вместе с мужем неоднократно получала лечение по поводу урогенитального хламидиоза. Из клинических симптомов преобладающими являются дизурические расстройства (хронический цистит), артралгический синдром. Последний курс лечения проведён в марте 2009 года.
Состояние при первичном обращении удовлетворительное, температура тела 37,5°С, отмечается увеличение обеих долей щитовидной железы, пастозность, болезненность железы при пальпации. Гинекологический статус: шейка матки эпителизирована, со старыми разрывами, выделения слизистые, слегка пенистые; матка нормальной величины, расположена по средней линии, плотная, безболезненная при пальпации; придатки не определяются, область их безболезненна при пальпации, слева отмечается незначительная тяжистость.
Результаты лабораторных исследований: в анализе крови от 30.10.09 обнаружены умеренный лейкоцитоз (11,18x10 /л), резкое увеличение СОЭ (91 мм/час), явления тиреотоксикоза - снижение уровня ТТГ (0,020мЕД/л) при одновременном росте содержания свободного тироксина - Т4 (33,4 пмоль/л) и свободного трийодтиронина - Т3 (8,0 пмоль/л). При ультразвуковом исследовании щитовидной железы в левой доле обнаружены 2 сливных участка пониженной эхогенности 9,0 x 8,0 мм и 9,0 x 6,2 мм, всю правую долю занимает узел 40 x 64 мм пониженной эхогенности. При ультразвуковом исследовании гениталий выявлены признаки эндометрита, эндоцервицита.
Микробный пейзаж слизистых урогенитального тракта больной М. представлен 5-6-компонентными ассоциациями возбудителей ИППП (C. trachomatis, M. hominis, U. urealyticum, T. vaginalis, ЦМВ, ВПГ-2) с E. Faecalis (103-7 КОЕ/мл).
Микробиоценоз мочи представлен монокультурой E. соП (108 КОЕ/мл). 3-5-компонентные ассоциации возбудителей инфекций, передающихся половым путём (ИППП), обнаружены в мазках периферической крови (C. trachomatis, M. hominis, U. urealyticum, T. vaginalis, Cytomegalovirus) и лейкоконцентрате венозной крови (C. trachomatis, M. hominis, U. urealyticum). В сыворотке крови обнаружены антитела IgM к C. trachomatisв высоком титре.
При исследовании иммунологического аспекта САИР (табл. 3) у больной М. определялись изменения различных факторов, отражающие недостаточность иммунного ответа на наличие активной инфекции, что согласуется с приведенным выше общим анализом иммунологического аспекта САИР больных с ХГХИ.
Больной М. проведено 4 курса комплексного этиопатогенетического лечения (системного и местного) с применением программной иммунокоррекции. Предложены следующие схемы иммунотерапии: монотерапия ронколейкином по 500 тыс. МЕ подкожно № 10 через день; монотерапия интералем-П 3 млн. МЕ внутримышечно № 10 через день; сочетанная иммунотерапия путём последовательного применения беталейкина 0,0005 № 3 подкожно и пирогенала в возрастающих дозировках (от 10 до 100 мкг) № 10 внутримышечно; р-лейкина 0,0005 № 5 подкожно и интераля-П 3 млн. МЕ внутримышечно № 7 через день.
В результате поэтапных курсов комплексного лечения достигнута полная элиминация возбудителей ИППП из всех исследованных биотопов (табл. 3). Клиническое выздоровление у больной М. с нормализацией уровней СОЭ (20 мм/час), ТТГ (5,7 мЕД/л), Т4 (9,9 пмоль/л), Т3 (2,7 пмоль/л) при положительной динамике ультразвукового исследования отмечено уже после первого курса лечения. Зарегистрированы значительный рост (на 24,3-51,3%) ИП иИЗФ - интегральных показателей фагоцитоза и нормализация выработки исследованных субпопуляций лимфоцитов, увеличение концентрации лизоцима, снижение выработки IgM.
Данное клиническое наблюдение иллюстрирует генерализацию хламидийного инфекционного процесса с развитием в щитовидной железе воспалительного заболевания с аутоиммунными проявлениями (подострого тиреоидита) у больной с хронической рецидивирующей сочетанной хламидийной инфекцией урогенитальной системы. Вышеуказанное подтверждается полным купированием симптоматики подострого тиреоидита после проведения комплексного поэтапного лечения основного заболевания - хронической генерализованной хламидийной инфекции (ХГХИ).
Одной из причин тиреоидной аутоиммунной патологии является антигенный стимул (инициированный какими-то внешними факторами, в том числе и молекулярной мимикрией), который провоцирует и/или поддерживает заболевание.
Такой стимул может быть обусловлен либо инфицированием самих клеток-мишеней, либо инфицированием нетиреоидных тканей микробами со свойствами суперантигенов или антигенов, гомологичных антигенам клеток-мишеней [2, 15]. Важным моментом считается то, что развитие аутоиммунного тиреоидита невозможно без нарушений в иммунной системе, что находит подтверждение в иммунологической характеристике подострого тиреоидита де Кервена [16]. Исходя из анализа современных публикаций, посвящённых роли инфекции в активизации аутоиммунных процессов, можно резюмировать, что основная их направленность связана с исследованием внутриклеточных патогенов, а это, прежде всего, хламидии, вирусы, микоплазмы и уреаплазмы [3, 8, 11]. Chlamydia trachomatis обладает выраженным полиморфизмом и политропизмом, который может обусловливать инфекционную патологию различных органов и систем организма человека. Взаимодействие внутриклеточного паразита с клеткой-хозяином сопровождается её гетерогенизаци-ей, формированием новых антигенов, идентичных аллогенным и ксеногенным.
При хронической инфекции в организме поддерживается высокий уровень аутосенсибилизации данными антигенами, включающими детерминанты тех клеточных систем, в которых патоген размножается. В результате повторяющиеся эпизоды инфекции вызывают хроническое воспаление, связанное с патологической стимуляцией САИР продуктами детритного происхождения. Патологическая стимуляция САИР, которая характеризуется развитием аутоиммунных реакций, инициируется и поддерживается циркуляцией хламидийных антигенов, имеющих общие эпитопы с рядом антигенов организма человека (белки теплового шока, рибосомальный белок L7).
Механизмы этого феномена обусловлены специфическими особенностями организации генома хламидий, в котором обнаружены как отдельные нуклеотидные последовательности, характерные для организма-хозяина и несвойственные другим бактериям, так и целые гены, кодирующие отдельные фрагменты специфических эукариотических белков и различные ферментативные и репликативные системы.
На основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
1. При подостром тиреоидите, как и при других инфекционно-воспалительных заболеваниях различной локализации, необходим скрининг на хламидии. Важным лабораторным диагностическим критерием генерализованной формы хронической хламидийной инфекции является
обнаружение хламидий в мазках периферической крови и в лейкоконцентрате венозной крови
(хламидемия).
2. Для уточнения групп высокого риска развития аутоиммунной патологии необходимо исследование механизмов, связующих внутриклеточную инфекцию с аутоиммунитетом, а также совершенствование методов первичной и вторичной профилактики.
3. С целью своевременного выявления и предупреждения рецидивов необходимо мониторинговое обследование больных в течение длительного времени (контроль через 3, 6, 12 месяцев
после негативации лабораторных анализов на патогенные микробы) после проведения комплексного этиопатогенетического лечения.
Список литературы находится в редакции
Фото с сайта medicalook.com